我校研究团队构建自噬研究新范式，相关成果获Autophagy期刊专题推介

图1 研究工作流程示意图

“蓝猫”工作流程包含两大核心模块。大规模图模型（LGM）整合来自562个真核生物物种的进化保守蛋白质相互作用数据，构建包含1,093,931个蛋白质、187,985,327条相互作用的知识图谱。通过整合1.3 TB自噬相关多组学数据，覆盖人、小鼠、大鼠和酵母四个物种、34种自噬特异性条件，模型利用图卷积网络，在1810个已报道自噬调控基因和302个LLM注释基因的监督下开展训练，能够精准预测特定条件下的目标分子。在识别候选调控因子后，系统进一步调用大语言模型思维链推理能力，模拟生物学家专业逻辑推理，生成这些分子在特定生物学情境中潜在作用的机制性假说，实现从数据预测到机制解读的跨越。

文章重点回顾“蓝猫”在酵母和哺乳动物自噬研究中的验证性成果。在酵母研究中，葡萄糖饥饿条件下，“蓝猫”识别并预测GIN4和ELM1参与调控自噬，后续实验验证表明二者通过影响ATG1转录水平调控Atg1激酶活性；氮饥饿条件下，平台鉴定RVS167和STE50为新的调控因子。在哺乳动物细胞研究中，“蓝猫”揭示CTSL和FAM98A在双硫仑（DSF）诱导的自噬中发挥关键作用，实验验证显示，敲低这两个基因会显著削弱自噬流，降低ATG13和BECN1等核心自噬蛋白的表达，并以自噬依赖性方式抑制癌细胞增殖。

评论进一步指出，基于“蓝猫”的发现，靶向CTSL具备临床转化潜力。临床样本分析显示，CTSL和FAM98A高表达与癌症患者较差的总生存期显著相关；在异种移植瘤模型中，敲低CTSL或FAM98A可显著增强DSF的抗肿瘤活性；DSF与CTSL特异性抑制剂Z-FY-CHO的联合用药方案在体内实验中表现出显著的肿瘤生长抑制效果。Z-FY-CHO此前为抗SARS-CoV-2感染开发，这一老药新用策略展现出AI驱动药物重定位的潜力。

该文章不仅是对此前发表于 Nature Biomedical Engineering 的原创工作的学术推介，更从自噬研究领域视角肯定了 “蓝猫” 的方法论价值。评论指出，“蓝猫” 的独特之处在于，它不再局限于组学数据分析工具的单一功能，而是具备生物学家式推理能力的智能合作者，既能提示研究者潜在的关键调控分子，也能阐释其发挥作用的内在机制。研究团队表示，该平台有望加速解析不同生物学背景下的自噬调控机制，为人类疾病治疗策略的开发提供新思路。

该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等多个项目的资助。唐大超获2026年度国家自然科学基金青年基金（C）项目资助。

论文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2026.2719421

英文摘要：Large-scale multiomics profiling has delineated dynamic molecular landscapes during autophagy, yet translating these complex datasets into mechanistic regulatory insights remains a major challenge. In our recent work, we developed LyMOI, a hybrid artificial intelligence workflow that combines graph-based deep learning and a large language model (LLM) for mechanistic interpretation of autophagy-related omics. The graph model integrates 1.3 TB of autophagy-associated multiomics datasets and prioritizes molecules of interest (MOIs) across 34 autophagy-specific conditions, and then LLM-based chain-of-thought (CoT) reasoning generates mechanistic hypotheses to interpret their potential roles in biological contexts. Using LyMOI, we identified essential regulators, including GIN4, ELM1, RVS167 and STE50, involved in yeast autophagy induced by nutrient deprivation. Furthermore, LyMOI revealed that two cancer-associated proteins, CTSL and FAM98A, are required for maintaining autophagy activity upon disulfiram (DSF) treatment. Silencing either CTSL or FAM98A attenuated DSF-induced autophagy and inhibited cancer cell proliferation. Notably, combination treatment with DSF and Z-FY-CHO, a CTSL-specific inhibitor previously developed against SARS-CoV-2 infection, potently suppressed tumor growth. Collectively, our work presents an LLM-powered platform with biologist-like reasoning for uncovering autophagy regulatory mechanisms.