2019年1月28日，校友尹长军博士领导的国际合作小组在Nature Medicine杂志发表了题为“ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q”的研究论文，该研究发现载脂蛋白E （Apolipoprotein E）是一个新的补体抑制基因。这个发现可能会改写免疫学教科书理论，同时该研究还发现在阿尔茨海默症患者的脑组织脉络丛中出现了脂质沉积，并且该病理学跟痴呆以及阿尔茨海默症相关病理学标志具有紧密的相关性，与ApoE4基因型也具有正相关性。就职于慕尼黑大学医学院的尹长军博士为第一作者并和他的合作单位耶拿莱布尼兹研究所的Skerka博士作为论文的共同通讯作者。
阿尔兹海默病（Alzheimer's disease, AD）在中国俗称老年痴呆。其实翻译成痴呆并不精确，痴呆是作为一种临床诊断标志，而阿尔兹海默病只是其中最重要的一种发病机制。除了阿尔兹海默病之外，还有多种病变可以导致痴呆。
AD可以分为早发性AD（early-onset AD）和晚发性AD（later-onset AD）。他们之间的区别在于，早发性AD患者一般会携带一些遗传性致病基因（比如三个最常见的AD突变是APP基因突变、PSEN1 基因突变和PSEN2基因突变），发病时间较早。早发性AD其实只占整个AD中很小的一部分(10%以下)，晚发性AD才是导致老年痴呆的最主要的原因（80%以上的病人属于晚发性AD）。
上面提到的三个常见的早发性AD突变，在晚发性AD上并不常见。现在一般认为晚发性AD是一个非常复杂的一个疾病，目前对其知之甚少。过去十年，包括GWAS在内大基因组学研究发现并鉴定了非常多的风险位点，其中最重要和相关性最强的风险位点是ApoE4。除了ApoE4之外， 跟炎症反应有关的TREM2，以及补体信号通路相关的Clusterin （CLU，也叫apolipoprotein J， ApoJ ）和补体蛋白受体 （complement receptor 1， CR1）都有关系。
尹长军博士团队研究人员通过高脂血症小鼠模型，发现老年ApoE 缺失小鼠和老年敲入人ApoE4并且喂高脂饮食小鼠（ApoE4 HFD）都出现脉络丛脂质沉积。研究人员构建了脑组织脉络丛脂质沉积病理，并且发现小鼠脉络丛脂质沉积病理跟高血脂和ApoE4具有相关性并伴随的炎症反应。通过mRNA表达芯片分析，发现脉络丛的干扰素相关基因（IFN-related genes）表达升高，并且跟ApoE4基因型有关。脉络丛的干扰素相关基因表达跟认知障碍是具有负相关性的。在老年ApoE 缺失小鼠中，通过功能性抑制实验（siRNA C5抑制补体系统）证实，脉络丛中的脂质沉积触发了补体系统的链式反应和炎症反应。老年ApoE 缺失小鼠和老年敲入人ApoE4并且喂高脂饮食小鼠（ApoE4 HFD）都出现脉络丛脂质沉积，但是ApoE4 HFD显示更少的补体蛋白沉积。体内结果暗示ApoE可能抑制补体激活。通过体外实验鉴定了其作用机理，即ApoE通过高亲和力结合补体蛋白C1q来抑制补体系统经典补体信号通路。
研究人员还通过Proximity Ligation Assay 技术，发现了C1q-ApoE复合物存在于人脉络丛组织存在于典型阿尔茨海默症病灶里，而且还存在于动脉粥样硬化的血管中。不仅如此，这些复合物与阿尔茨海默症或动脉粥样硬化的程度呈正相关。
此后，研究人员使用了小干扰RNA 进行靶向治疗患病小鼠。结果证实，C5 siRNA可以减少小鼠脉络丛炎症，减少AD炎症，减少动脉粥样硬化。相信该发现势必为阿尔茨海默症带来新型治疗靶点，该研究进展势必为动脉粥样硬化、阿尔茨海默症以及其他相关慢性炎症的治疗战略提供新的理论及数据支持。
尹长军博士于2003年来我校生命科学技术学院学习，2009年获得生物化学与分子生物学专业硕士学位，后在弗里德里希-席勒大学大学医院的血管医学研究所和德国耶拿的莱布尼茨衰老研究所-弗里茨利普曼研究所（FLI）攻读博士，2013年获得免疫学博士学位，到IPEK研究所进行博士后培训。2015年，作为独立PI担任德国慕尼黑大学医学院心血管预防研究所（IPEK研究所）课题组组长（group leader）和项目负责人（PI），主要研究目标是确定外周血管疾病与脑神经退行性疾病（即动脉粥样硬化和阿尔茨海默病）的相互作用，并获得从德国研究基金会（DFG）资助，用于研究老年高脂血症小鼠的脑免疫损伤。尹长军博士先后在Nature Communications、Frontiers in Immunology、Frontiers Research Topics、Immunity、BIO-PROTOCOL等杂志发表论文11篇。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-018-0336-8
