（通讯员：李胜慧）2024年5月18日上午，四川大学华西医院生物医学大数据研究院副院长郭安源教授应邀做客我校第56期整合生物学前沿论坛，带来题为《肿瘤免疫治疗联合药物预测及相关生物信息工具》的报告。

以免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade，ICB）治疗为代表的肿瘤免疫治疗成为了新的肿瘤治疗策略。但近年来的临床研究发现，ICB治疗在病人中的响应率比较低，为20%-30%，需要与其他药物或者疗法进行联合治疗以提高病人响应率和疗效。目前，研究中们已从从实验角度发现了一些药物可以联合ICB治疗增强其疗效，但目前尚未有一个可靠的方法来进行响应ICB联合治疗的药物。因此，郭安源教授团队联合华中科技大学生命科学与技术学院甘璐教授团队基于大数据和机器学习，从计算角度建立通用的ICB治疗联用药物预测方法——CM-Drug，该方法的开发和利用对于促进免疫治疗和药物发现具有重要意义。

基于郭安源教授团队前期构建的ICBatlas（Cancer Immunology Research 2022，https://guolab.wchscu.cn/ICBatlas/）和ICBcomb（Briefings in Bioinformatics 2024，https://guolab.wchscu.cn/ICBcomb/）数据库中肿瘤免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade，ICB）治疗的表达数据，鉴定出6个Core和Minor特征基因集，其在ICB治疗或者ICB联合治疗有效的样本中表达显著升高，并在小鼠模型上也表现为相同的趋势。基于Core和Minor基因集、以及小分子化合物扰动数据库，构建出一种基于大数据的药物筛选打分计算方法——CM-Drug，用于预测和排序潜在的能与ICB疗法联用增强抗肿瘤效果的药物。为了验证CM-Drug的可靠性，郭安源教授团队使用CM-Drug方法针对黑色素瘤或者肺癌进行预测，发现在评分较高的化合物中，有不少已经被证实具有ICB增强效能，并且在选取的9个未有免疫治疗相关报道的化合物的小鼠抑瘤实验，其中8个化合物具备协同增强ICB抗肿瘤的能力，充分说明了CM-Drug方法的准确性和有效性。

随后，郭安源教授团队对其中联用效果最好的药物Taltirelin进行深入的机制研究。转录组分析验证了CM-Drug方法中的特征基因集规律，且使用课题组开发的ImmuCellAI（Advanced Science 2020， https://guolab.wchscu.cn/ImmuCellAI/）工具分析发现在联合治疗样本中多种杀伤性免疫细胞含量增加。实验表明，作为促甲状腺激素释放激素（TRH）类似物的Taltirelin可直接作用于CD8+ T细胞上的TRH受体，促进CD8+ T增殖，增加杀伤性CD8+ T细胞的比例，进而增强CD8+ T细胞的细胞毒性。此外，Taltirelin也可通过下游的促甲状腺激素（TSH）作用于DC细胞上的TSH受体，增强DC抗原吞噬能力，促进DC成熟，激活CD8+ T细胞，有效杀死肿瘤。Taltirelin通过这种双重机制重塑肿瘤免疫微环境，显著增强了ICB疗法的效果。此外，这项研究还证实了TRH和TSH均能显著增强免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤能力。

郭安源教授和甘璐教授团队合作的这项开创性研究，为免疫治疗领域提供了一种全新的数据驱动的ICB联合治疗药物通用筛选方法CM-Drug，发现了大量潜在的ICB联用药物，同时为后续药物开发提供了重要的科学依据。

报告结束后，在场师生就报告内容进行了热烈的讨论，郭安源教授逐一细致解答相应问题。

审核：陈振夏