科研进展Brief Introduction

《Nature》发表殷平团队RNA表观遗传学研究新进展
时间:2016-09-16

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  2016年5月25日,国际顶级学术期刊《Nature》在线发表了我校生科院/作物遗传改良国家重点实验室殷平教授结构生物学团队关于N6腺嘌呤甲基转移酶METTL3-METTL14蛋白复合体晶体结构的最新科研进展。论文以“Structural basis of N6-adenosine methylation by the METTL3-METTL14 complex” 为题,首次报道了METTL3-METTL14蛋白复合体晶体结构,该结构揭示了RNA N6腺嘌呤甲基化修饰过程中的结构基础,并为进一步研究m6A功能和药物筛选提供了思路。此研究是表观遗传学领域的一项突破。

  众所周知, RNA(核糖核酸)是生命遗传信息有效翻译的基本载体。近年来, RNA化学修饰一直是研究的热点。其中许多生物的mRNA中存在一种至关重要的化学修饰,即N6腺嘌呤甲基化修饰。该修饰非常保守,在病毒、细菌、酵母、拟南芥、水稻和人中普遍存在。越来越多证据表明,RNA N6腺嘌呤甲基化修饰与生物的生长发育息息相关。它起到一个开关的作用,决定特定基因的表达或失活。信使RNA甲基化水平在胚胎发育过程中也发挥着重要作用,甲基化模式的紊乱与许多发育失调综合征有密切关系。在人体内,该修饰主要由甲基转移酶复合体完成,其中METTL3和METTL14为该复合体的核心成员。

  约在20年前,有研究就已经鉴定出甲基转移酶METTL3,另一个甲基转移酶METTL14 最近才鉴定出来。为什么该修饰中会同时存在两个甲基转移酶,该甲基转移酶的作用方式究竟是怎么样的?这些问题一直没有合理的分子机制解释。从2014年开始,殷平教授课题组同时针对水稻和人源N6甲基转移酶的作用机制展开研究。其中,关于人源N6甲基转移酶复合物率先取得了突破。最终,综合利用结构生物学,生物化学等研究方法,揭开了这一谜底。

  通过结构研究发现,尽管METTL3-METTL14蛋白复合体中存在两个甲基转移酶,但只有METTL3的催化中心结合了反应底物SAM(S-腺苷甲硫氨酸)而METTL14中没有SAM,生化实验也表明一分子的METTL3-METTL14复合体只结合一分子SAM。进一步研究表明METTL3和METTL14这两个甲基转移酶在复合体中存在着功能分化,METTL3主要起到催化作用,而METTL14主要提供了结合底物的平台。这一发现为全面了解N6 腺嘌呤RNA甲基化修饰奠定了基础。除此以外,该课题组针对水稻中的N6甲基化机制也有一定进展,初步显示存在着一种不同的调控方式,期待进一步的报道。

  该研究由我校殷平课题组完成,博士研究生王祥,硕士研究生冯静以及本科生薛缘为论文共同第一作者,殷平教授作为论文通讯作者。我校蛋白质平台为该研究的开展提供了强有力的支持,其中昆虫细胞表达平台的建设对研究顺利完成起到了关键作用,极大地促进了各项基础研究的发展。中科院物理与数学研究所唐淳研究员为本次研究提供了帮助。研究中所涉及的结构数据通过上海光源BL-17U,国家蛋白质科学中心BL-19U等线站采集。科技部基金、霍英东教育基金、华中农业大学科技自主创新基金和人才启动基金对本项研究提供了资金资助。

 

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链接:http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature18298.html

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